Circa il 40% del nostro peso è composto da muscoli. Alcuni di questi, come il muscolo cardiaco, sono essenziali per la vita.
Per meglio comprendere le patologie cardiache e sviluppare nuovi farmaci per aiutare i pazienti cardiologici, che solo in Italia sono circa 2.5 milioni, un gruppo di ricercatori del Max Planck Institute di Dortmund, in Germania, e del Randall Centre for Cell and Molecular Biophysics King’s College di Londra ha indagato come sono costruiti i sarcomeri – l’unità contrattile del tessuto muscolare striato – e come facciano i muscoli a regolare la loro contrazione a livello molecolare.
La struttura dei filamenti di miosina (la proteina responsabile del movimento) all’interno del cuore viene studiata dalla comunità scientifica da oltre 50 anni, ma ora il gruppo di ricerca ha utilizzato la tomografia elettronica cryogenica (Cryo-ET) per osservare il muscolo cardiaco a una risoluzione mai ottenuta prima.
Struttura del filamento spesso nel sarcomero cardiaco rilassato. (a) Una fetta tomografica di un sarcomero cardiaco. I filamenti sottili sono contrassegnati da una freccia verde e quelli spessi da una freccia viola. (b) Ricostruzione dei filamenti spessi (viola) e sottili (verde). (c) Struttura del filamento spesso che attraversa diverse regioni del sarcomero. La barra di scala indica 50 nm. (d) Illustrazione dei vari componenti del sarcomero e del loro codice colore.
© MPI MOPH
Abbiamo chiesto al ricercatore Davide Tamborrini – che ha svolto questo studio insieme ai suoi colleghi nel gruppo di ricerca del Professor Stefan Raunser del Max Planck Institute e in collaborazione con il Professor Mathias Gautel del King’s College – che cosa siano esattamente le strutture che si vedono nell’immagine del muscolo cardiaco.
Davide Tamborrini: «I nostri muscoli scheletrici e cardiaci si contraggono grazie alla presenza dei sarcomeri. I sarcomeri sono la più piccola unità delle fibre muscolari e contengono due tipi di filamenti (thick e thin, “spessi” e “sottili”). I due filamenti sono interdigitanti tra loro. Nelle figure riconoscerete due tipi di filamenti: in verde i thin filaments che contengono actina, mentre i cosiddetti thick filaments sono quelli “spessi”, in palette blu, e sono prevalentemente composti da miosina e titina.
La miosina è la proteina più abbondante nei muscoli ed è vero motore molecolare che permette al nostro cuore di battere. Si àncora sui filamenti sottili (sulla proteina actina) e li “tira”. Così facendo, i sarcomeri si contraggono, i muscoli si accorciano e il cuore batte».
Modello strutturale della zona C, che contiene anche tutti i motori della miosina responsabili del picco di forza durante la contrazione. © MPI MOPH
Rivistanatura.com: I colori che vediamo nelle immagini sono reali?
Davide Tamborrini: «Poiché acquisiamo immagini utilizzando elettroni, le immagini non sono nello spettro del visibile e siamo noi ad assegnare colori alle diverse proteine, in modo da facilitare l’interpretazione. In verde è rappresentata l’actina, in tre tonalità di blu la miosina, in rosso la titina e in giallo la MyBP-C (la proteina che forma ponti tra i due filamenti)».
Rivistanatura.com: Riguardo allo studio, quanto è durato? Qual è stato il momento cruciale della vostra ricerca?
Davide Tamborrini: «La miosina è stata osservata la prima volta ne1959 ma la sua struttura molecolare nei muscoli non è mai stata risolta a causa della scarsa risoluzione delle immagini finora ottenute. Noi abbiamo utilizzato tecnologie innovative (miscoscopia elettronica tomografica criogenica), raggiungendo risoluzioni di 0.8 nanometri. Sebbene lo studio sia durato 4 anni, il Professor Raunser si è impegnato per oltre un decennio per creare le condizioni e le tecnologie che ci hanno permesso di iniziare l’analisi.
Per ottenere queste mappe molecolari è necessario acquisire milioni di immagini, dopodiché bisogna allinearle per migliorare il rapporto tra segnale reale e rumore. Ciò richiede numerose iterazioni di calcoli, per cui abbiamo utilizzato i super-computer forniti dalla Max Planck Society. È un lavoro lungo mesi in cui si procede a tentativi. Il momento in cui abbiamo finalmente trovato i parametri corretti la struttura si è presentata con tutta la sua bellezza sui nostri monitor. Eravamo i prima vederla e ne siamo rimasti affascinati».
La miosina forma legami tra i filamenti spessi e quelli sottili. © MPI MOPH
Rivistanatura.com: Oltre che nell’ambito cardiologico, la vostra ricerca sarà utile in qualche altro settore della medicina? Quale sarà la prossima sfida in questo campo?
Davide Tamborrini: «Con questa tecnica abbiamo finalmente svelato come la miosina è organizzata nel muscolo.
Nella maggior parte dei pazienti con cardiopatie genetiche, il problema di fondo è associato a un malfunzionamento della miosina o della MyBP-C. Ora abbiamo finalmente ottenuto una “mappa” molecolare che permette di comprendere come mai si sviluppino certe patologie, fornendo uno strumento che permetterà lo sviluppo di nuovi farmaci.
Il sarcomero è il motore che fa battere il cuore, con il nostro studio abbiamo creato un primo “libretto di istruzioni”, una mappa molecolare, per comprenderlo meglio.
Per il futuro, sarà importante analizzare la struttura anche in pazienti con specifiche mutazioni in modo da capire quali sia il loro impatto sulla struttura».
Lo studio “Structure of the native myosin filament in the relaxed cardiac sarcomere” è stato pubblicato sulla rivista Nature.
Potete visualizzare il video associato all’articolo su Twitter.
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